有机含氮化合物，是一类非常重要的化合物，广泛存在于自然界。许多含氮有机化合物具有生物活性，被人类广泛应用。目前，通过过渡金属催化的C-N键活化，使简单含氮中间体C-N发生断裂，形成含氮和含碳的碎片，与耦合分子发生插入反应，同时构筑新的C-C键、C-N键，可能是最直接有效、最具发展潜力的含氮功能分子的合成方法。
羰基合成与选择氧化国家重点实验室黄汉民研究员带领的研究小组一直致力于发展惰性C-H, C-N, C-O键的活化以及导向和加速电子转移的新方法新策略。近日，该研究小组C-N键活化研究取得系列新进展，研究成果分别发表在国际高水平杂志J. Am. Chem. Soc（DOI: 10.1021/jacs.5b08476）及Angew. Chem. Int. Ed.（2015, 54, 10912–10916）上。
（1）Pd催化的卡宾对胺缩醛C-N形式上的插入反应
合成中广泛应用的金属卡宾对C-X键的插入一般经历先形成叶立德后发生迁移的过程，由于与杂原子相连的两个碳原子迁移过程很难控制，通常选择性较差。研究表明只有当取代基为苯基，烯丙基，张力碳环时才具有较好的选择性，这使该反应的广泛应用得到了限制。为了克服这一科学难题题，黄汉民带领的研究小组从理念上设计了新的策略，首先C-X键在过渡金属作用下首先断裂，然后与卡宾进行作用。
基于此理念该小组在前期研究基础上（J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 20613；J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 18327；Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 7657.），首先利用Pd（0）与胺缩醛发生氧化加成使胺缩醛C-N键发生断裂，形成三元环钯阳离子和一分子的含氮亲核试剂，随后与卡宾进行反应，首次实现了过渡金属催化的卡宾对胺缩醛C-N键形式上的插入反应，研究成果以Palladium-Catalyzed Formal Insertion of Carbenoids into Aminals via C−N Bond Activation为题发表在J. Am. Chem. Soc（DOI: 10.1021/jacs.5b08476）。值得一提的是，该反应可以直接实现多官能团化的中间体α，β－二氨基羧酸酯的合成。此中间体是一类重要的医药中间体，广泛用于头孢（头孢握啶（先锋Ⅵ）、头孢呋辛、罗拉碳头孢、氨曲南）和青霉素类（青霉素Ｇ）等抗生素的合成，这些均是现在保卫人类健康常用药。
（2）Pd催化的C-N断裂去芳构化羰基化反应
过渡金属催化的胺基羰基化是目前广泛应用的合成酰胺的方法。烯丙基胺易于Pd（0）发生氧化加成反应使C-N见发生断裂形成烯丙基钯物种，是一类非常适合进行此反应的底物。黄汉民研究员带领的研究小组在研究此类反应时发现当氮杂的芳香环（如吡啶、喹啉等）存在于此类反应底物时，有利于发生双键的迁移，氮杂芳环发生去芳构化，形成N-Pd物种。基于此该小组推测当CO存在时，由于Pd(CO)金属中心电子云密度低，更有利于去芳构化反应的进行，进一步CO更倾向于插入到位阻更小的平面吡啶环N-Pd键之间，而N-Pd物种II中的R2N-可作为分子内碱促进随后发生的Heck反应来实现整个C-N活化，去芳构化，羰基化，分子内Heck过程。该研究首次成功报道了通过C-N断裂实现的去芳构化羰基化反应，成果以“Palladium-Catalyzed Dearomative Cyclocarbonylation by C-N Bond Activation ”为题发表在Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, DOI: 10.1002/anie.201504805上。
上述C-N断裂实现的去芳构化羰基化反应，实现了在温和条件下喹嗪酮的高效合成，解决了以往喹嗪酮的合成步骤过于冗长的难题。喹嗪酮是一类非常重要的化合物，具有极其重要的生理活性和药物活性。例如，图中A可以用于治疗老年痴呆；B是DNA促旋酶抑制剂，可以抑制病毒增殖；C可以作为治疗脊髓性肌萎缩的药物；D是HIV整合酶活性抑制剂。因此，喹嗪酮类化合物的高效合成对生命科学的发展、人类健康等起着非常重要的作用。
以上工作得到了国家自然科学基金和兰州化物所“一三五”规划重点培育方向项目的长期支持。
